靶向“驱动肿瘤生长的突变基因”的药物已经彻底颠覆了几种严重癌症的治疗，但几乎每种情况都会出现肿瘤对药物的治疗作用产生抵抗，并恢复增长；往往新突变的出现，刺激了更强大、可以克服耐药突变的肿瘤治疗药物的研发。12月24日发行的《新英格兰医学杂志》中，麻省总医院（MGH）的医生报告，他们正在研究探讨肺癌病人服用多种不同的靶向治疗药物后，癌症耐药性的演变。当耐药性发展到第三代靶向治疗药物时，新突变实际上恢复了癌症对第一代靶向治疗药物的应答。

“对于对第一代抑制剂出现治疗抵抗的患者，如克唑替尼，使用更有效和更有选择性的新一代抑制剂非常有效”，麻省总医院癌症中心医学博士，该报告的主要作者AliceShaw说，“然而，对新一代抑制剂产生耐药性的癌症通常也对较低作用的第一代抑制剂耐药。我们出乎意料地发现了一个可能导致对新一代抑制剂产生耐药性的突变，并且该突变对旧的、第一代抑制剂出现了再敏化。”

如在《新英格兰医学杂志》的文章中描述道，一名52岁的转移性非小细胞肺癌女性患者，癌症的诱因是一个涉及ALK基因的染色体重排，先用克唑替尼治疗，然后用第二代ALK抑制剂色瑞替尼治疗，接着用最新一代ALK抑制剂lorlatinib治疗。临床前研究表明，lorlatinib可有效抵抗所有已知的耐药性ALK基因突变，患者服用lorlatinib后，在为期9个月的时间范围内出现肿瘤缩小。但后来她的肿瘤肝转移恢复增长，导致最后出现肝功能衰竭而死亡。基于耐药性肝脏突变病灶的分子分析，患者又转回克唑替尼治疗。几周内，病情出现显著改善，她的肝功能已经开始恢复正常。后来她连续服用克唑替尼，持续治疗了约6个月。

在她的病程中，为了搞清楚为什么耐药性会进展，患者接受了大量的组织病理学检查。在她对克唑替尼耐药后，研究人员确定了使她对克唑替尼治疗出现抵抗的第一代耐药突变。虽然lorlatinib能够抑制这种突变，但第二代耐药突变也最终出现了。即使该突变出现高水平耐lorlatinib和下一代ALK抑制剂，它意外地恢复了对克唑替尼的敏感性，实际上让患者的肿瘤对克唑替尼——一个较低效力和选择性的ALK抑制剂，产生了更强烈的应答。

“这些结果凸显了对靶向治疗复发的患者来说，重复进行组织病理学检查是多么的重要”，哈佛医学院医学副教授Shaw说。“这些活检的分子分析可以发现新的耐药机制。在某些情况下，这些信息可以帮助我们选择下一个可能最有效的治疗方法。”

对于ALK阳性肺癌患者，已经开发出多个结构不同的抑制剂，所有都针对相同的ALK致癌基因。通常，这些药物可以序贯使用，一个接一个。Shaw指出，这种情况表明，使用ALK抑制剂的精确顺序最好由潜在的耐药机制来确定。为阻断耐药突变的发展并延长缓解期，这也提出了联合不同ALK抑制剂给药的可能性。还需要更多的临床研究来继续探讨不同靶向药物组合的治疗效果，她补充道。