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在过去的几年中,癌症免疫疗法变得越来越热门,从最开始发现我们的免疫系统能抑制癌症生长,到后来发现癌细胞中免疫机制的多重作用,再到目前陆续跟进的临床实验,癌症免疫疗法争论不休,同时也成果不断。
其中一项重要的进展发生在2010年,当时美国食品药品监督管理局FDA批准通过了第一个癌症免疫疗法药物,用于治疗晚期前列腺的肿瘤疫苗Provenge,经过临床试验,这项治疗可以延长患者生命4个月。此后,FDA又批准了负向共刺激因子抑制剂的单克隆抗体ipilimumab,用于治疗转移性黑色素瘤。
ipilimumab能有效阻滞细胞毒性T细胞抗原-4(CTLA-4)。CTLA-4会影响人体的免疫系统,削弱其杀死癌细胞的能力。Yervoy(ipilimumab的商品名)的作用机制可能是帮助人体免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细胞。
虽然出现了免疫检查点阻断(checkpointblockade)等癌症疗法(Cell综述解析免疫检查点阻断癌症疗法),但是仍然存在许多挑战。由于癌症高度异质性,而且十分复杂,因此会随着时间推移不断发生变化,这些癌细胞也很擅长欺骗免疫系统,最终导致患者出现耐药性和复发。
不过科学家们依然没有放弃努力,2014年,一组研究人员利用大规模并行测序,对来自于64例CTLA-4阻断剂治疗患者的恶性黑色素瘤外显子进行分析,确定了在黑色素瘤患者中可从CTLA-4阻断治疗中获益的遗传基础。
研究人员从接受Ipilimumab或tremelimumab治疗的黑色素瘤患者中获取肿瘤组织,对肿瘤进行全基因组外显子测序并与血样配对,对体细胞突变和来自于上述突变的候选新抗原加以确定,并且评估新抗原肽活化来自于ipilimumab经治患者淋巴细胞的能力。从中他们阐明了特异性存在于肿瘤之中并且对CTLA-4阻断治疗应答显著的新抗原标记,并且在接受抗CTLA-4抗体治疗的39例患者所组成第二组人群中验证了上述标记。(GeneticbasisforclinicalresponsetoCTLA-4blockadeinmelanoma)
今年,Science杂志又发表文章,指出了“neoantigens(新抗原)”的问题,新抗原就是肿瘤中的突变多肽,在正常组织中是不存在的。对应于不同的突变,这些新抗原也会表现出肿瘤内异质性,其中一些属于一级克隆(所有肿瘤细胞中都有),还有一些是亚克隆(只存在于一部分细胞中)。
研究人员分析了肺癌和恶性黑色素瘤,发现肿瘤新抗原与患者生存力提高,肿瘤浸润性淋巴细胞(Tumorinfiltratinglymphocytes)增多,以及免疫治疗应答延长有关。这为预测患者对免疫疗法的应答提出了一个潜在的生物标记物,而且区分克隆与亚克隆新抗原也有助于识别哪种新抗原最有效,能靶向不同类型的治疗方法。Science:癌症免疫治疗为何结果不同?
还有鲁汶大学的研究人员诱导小鼠的脑癌细胞发生免疫原性死亡,然后把垂死的癌细胞与树突状细胞一同培养,树突状细胞在免疫系统中起着至关重要的作用。研究显示,免疫原性死亡的癌细胞会释放“危险信号”,令树突状细胞完全激活。
这项研究表明,仅接受化疗的脑癌小鼠生存期都很短。新一代免疫疗法与化疗相结合,可以大幅提升脑癌小鼠的生存率,使近一半小鼠完全治愈。
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