神经退化早期内质网和线粒体之间的“亲密接触”

4月15日，CNSNeuroscienceTherapeutics发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组的研究成果Mitochondrialmembranepotentialdependentendoplasmicreticulumfragmentationisanimportantstepinneuriticdegeneration（《线粒体电势依赖的内质网片段化是神经退化的重要步骤》）。该研究首次针对人诱导多能干细胞（iPSC）分化的神经元建立体外激光切断诱导的神经退化模型，发现神经退化早期发生线粒体电势依赖的内质网片段化，并和线粒体“亲密接触”形成复合体；通过合成生物学技术人工控制内质网和线粒体之间的纳米级距离论证了这两种细胞器的重塑介导钙从内质网向线粒体的转运，使线粒体功能丧失，启动神经退化。

神经退化是神经系统疾病包括老年痴呆、帕金森病、多发性硬化症和许多遗传性神经疾病常见的早期特征。神经退化机制方面的研究表明，“第二信使”钙信号中线粒体的钙超载对于神经退化很关键。然而，在神经退化的亚细胞水平，细胞器如何时空重塑及控制钙信号，一直不清楚。

刘兴国课题组通过人诱导多能干细胞诱导分化得到人来源的神经元，并通过激光切断神经诱导产生神经退化模型。通过该模型发现神经退化的早期内质网由连续状态变成了片段化的结构，并与线粒体“亲密接触”，形成了内质网-线粒体复合体的结构，而这种新型结构具有高效的通过IP3R将钙传递到线粒体的功能，引发后续的线粒体钙过载和功能丧失。进一步的研究发现这种结构的形成是线粒体电势依赖的。巧妙地通过合成生物学技术人工控制内质网和线粒体之间的纳米级距离，在神经元中表达内质网-线粒体人工接头蛋白可以使两者的距离拉近到7~13nm之间，从而模拟内质网-线粒体复合体。刘兴国课题组发现这一接头蛋白的表达不但可以加速激光切断模型的神经退化，而且正常神经元中，在毒胡萝卜素（Thapsigargin，TG，释放内质网钙）存在下，会导致线粒体钙过载和功能丧失，从而出现显著的神经退化。

该研究首次发现了神经退化早期内质网和线粒体的结构性重塑及对应的钙传递功能的加强，向人们展示了亚细胞水平细胞器间“时空控制”的精巧机器；同时论证了内质网和线粒体之间的纳米级距离在神经退化中的核心作用，为神经退化的药物靶点提供了“空间”新靶标。

该研究获得中科院、科技部、国家自然科学基金、广东省和广州市的经费支持。