利用一种新方法，Whitehead研究所的研究人员确定了，在全基因组关联研究(GWAS)中鉴别出的一种非编码突变是如何促成散发性帕金森病(PD)的。这种方法可用于为其他有遗传性病因的散发性疾病，如多发性硬化症、糖尿病和癌症分析GWAS结果。

Whitehead研究所创始成员、麻省理工学院（MIT）生物学教授Rudolf Jaenisch说：“这真的是第一次我们从GWAS突显的风险变异，走向从机制及分子水平上了解一种突变导致罹患疾病风险的机制。”

大约90%的帕金森病是散发性的；它是由环境因素和常见遗传风险因子之间复杂的相互作用所引起。由于科学家们难以分析这些互作，大多数研究将焦点放 在罕见的家族性帕金森病上。GWAS是鉴别提高某种特定疾病患病风险的常见突变的一种方法。一直以来GWAS被用于研究散发性帕金森病和其他的一些复杂疾 病，但只取得有限的成功。

GWAS类似于有着成百上千X的基因组藏宝图，X标记出特定条件下可能是风险因子的突变的大概位置。然而，GWAS不能揭示潜在致病突变的具体位 置，也不能指出基因组图谱上的一个X对疾病的贡献。例如，在散发性帕金森病中，多重GWAS指出α-synuclein基因(SNCA)是患者基因组中最 强的风险位点之一，然而GWAS包含的散发性帕金森病患者中这一基因失调机制的信息非常有限。

为了了解携带SNCA的同一条染色体上的远端基因调控元件，是否可以影响α-synuclein的细胞水平，由Jaenisch实验室资深研究员Frank Soldner领导的一个研究小组，调查了定位在一个假定SNCA增强子中的、两个GWAS标记的风险变异。他们的结果在线描述在本周的《自然》（Nature）杂志上。

该研究小组利用了CRISPR/Cas9将一些突变编入到同基因型人类多能干细胞中。通过改变一条染色体上的这一遗传变异，留下了另一条染色体保持不变，充当内部对照。这种方法使得科学家们能够以高信度检测非常微细的效应，同时消除掉任何遗传或表观遗传修饰，及在试验过程中发生的细胞培养相关变异导致的效应。

Soldner说：“我们的方法解决了GWAS一个重要的缺点——利用GWAS生成的关联，你无法区分基因组中非常靠近的两种变异之间的效应。这样 的物理接近意味着，当遗传时它们总是共分离，这就是我们必须独立地改变和分析每个变异，同时维持基因组其他部分完全不变的原因。”

在将这些细胞分化为神经元后，科学家们注意到SNCA表达发生了改变。尽管一个突变不产生影响，另一个将核苷酸从A转变为G的突变轻微但显著地提高 了α-synuclein生成。根据Soldner所说，当与家族性帕金森病中增加的α-synuclein生成进行比较时，A-G突变造成的轻度影响在 一生中足以提高帕金森病的风险。

为了了解突变影响α-synuclein生成的机制，研究人员鉴别出了结合SNCA的增强子的两个转录因子。当这一增强子不突变时，转录因子结合它会抑制SNCA。如果增强子具有G突变，转录因子无法结合这一增强子，SNCA激活。

大多数的遗传疾病都是散发性，由突变组合所引起。

Jaenisch说，这种在SNCA的增强子中鉴别单个点突变的方法，可用于为散发性帕金森病精确找到其他的致病基因，并为其他疾病，包括阿尔茨海默氏症、癌症、糖尿病和多发性硬化症筛查GWAS击中点。

Jaenisch是干细胞研究领域的权威人物，他是Whitehead研究所的创始人之一，曾经担任过国际干细胞学会的主席。其在一系列的领域做出了有影响的工作，包括基因敲除小鼠、表观遗传学研究、核移植、iPSC等，解决了这些领域几乎所有的重要问题。

2015年12月，Jaenisch与Whitehead生物医学研究所的Richard A Young博士合作，构建出了在人类胚胎干（ES）细胞和成体细胞中构成人类基因组三维（3D）结构，并调控了基因表达的DNA环的图谱。一些基因和调控 元件在这一染色体框架内的定位有可能帮助科学家们更好地指导他们的基因组研究，确立突变与疾病发生发展之间的关系。这一成果发布在Cell Stem Cell杂志上（两位干细胞大牛Cell Stem Cell携手发布新成果）。

2015年9月，Jaenisch领导Whitehead研究所的研究人员开发出了一种方法，监测单个细胞中随着时间推移发生的DNA甲基化改变。这一突破性的研究成果发布在Cell杂志上（Cell发布革命性DNA甲基化分析技术 ）。

CRISPR/Cas系统可以构建出多个基因精确突变的小鼠，但其效率低下阻碍了生成足够数量的转基因小鼠来建立人类疾病模型。通过添加一种抗癌药 物Scr7到遗传编辑的受精卵中，Jaenisch课题组将CRISPR/Cas的效率显著提高了19倍。这一重要的成果发表在2015年3月的 Nature Biotechnology杂志上（Nature技术突破：将CRISPR效率提高19倍 ）。