全球首个用于临床的人源化单克隆抗体赫赛汀作为罗氏（2009年收购基因泰克）的三大畅销药物之一。为应对专利悬崖的干扰，罗氏欲将其与帕妥珠单抗和多西他赛联合使用，使得每年预计销售额达到90亿美元。在乳腺癌药物竞争不断加剧的情况下，罗氏能否守住自家市场？

赫赛汀是什么？

赫赛汀（注射用曲妥珠单抗）是第一个用于临床的人源化单克隆抗体，一种专门针对HER-2阳性乳腺癌的分子靶向治疗药物。

在乳腺癌的发生发展中，致癌基因HER-2在调控细胞的生长、发育和分化中起重要作用。该基因的异常已成为临床评估乳腺癌恶性程度、术后预后风险的重要指标。

HER-2基因为原癌基因，其编码的HER-2蛋白为185kD的跨膜蛋白，简称p185，胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性。在与配体结合后，HER2蛋白与家族中的其它成员HER1、HER3、HER4形成异二聚体，使胞浆内的酪氨酸激酶区自身磷酸化，激活信号通路，包括Ras/Raf/ MAPK途径、P13K/Akt途径、STAT途径和PLC通路等，从而抑制肿瘤细胞凋亡，促进其增殖，增强肿瘤细胞的侵袭性，促进肿瘤血管新生和淋巴管新生。

目前，大约20%-30%的乳腺癌中存在HER-2阳性（基因扩增或过度表达），这些病人肿瘤细胞的侵袭性增加，容易早期出现复发转移，生存期显著缩短，对内分泌治疗和化疗相对不敏感。

曲折研发历程

在赫赛汀的诞生过程中，非基因泰克员工的肿瘤学家Slamon作出了巨大贡献，而基因泰克却差点扼杀了赫赛汀。

Axel Ullrich

1984年夏天，任职于基因泰克的德国科学家Axel Ullrich发现了neu基因的人类同源基因，并注意到它与另一个生长调节基因相似（先前发现的人类表皮生长因子受体基因Her），于是把新发现的基因称为HER-2。

Dennis Slamon

1986年夏天，加州大学洛杉矶分校的一场研讨会上，Ullrich代表基因泰克讲述了分离Her-2的故事，这引起了加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家Dennis Slamon的注意。

1988年，基因泰克免疫部门成功生产了一种能结合和灭活Her-2的鼠抗体。Ullrich从第一批抗体中挑了几瓶送给 Slamon， Slamon用这种抗体治疗培养皿中Her-2过度表达的乳腺癌细胞，结果细胞停止生长，并且消退、死亡。更令人印象深刻的是，当他把Her-2抗体注射给体内有肿瘤的活小鼠时，肿瘤也消失了。这是 Slamon和Ullrich所期望的最完美的结果：抑制Her-2在动物模型中奏效了。

Slamon和Ullrich此时已明确癌症靶向治疗的三个基本要素：致癌基因、专门启动该致癌基因的癌症和专门针对它的药物。

两人都期望基因泰克能把握这次飞跃的机会，生产出新的蛋白质药物，清除致癌基因过度活跃的信号。然而基因泰克正在失去对治疗癌症的兴趣：只有一小部分的骨干科学家热忱地支持这个癌症项目，公司高层希望集中精力发展比较简单的、更能够盈利的药物；当时很多制药公司在试图利用关于癌细胞的生长机制的有限知识去开发药物，然而这些药物不加区分地同时毒害癌细胞和正常细胞，不出所料所有的药物都在临床试验中遭到了惨败，基因泰克担心这种资金投入若失败则将耗尽公司的财力，吸取了其他公司的前车之鉴，于是基因泰克撤回了大部分的癌症经费。

在Her-2腹背受敌的情况下，Ullrich心力交瘁地离开了基因泰克。

而在加州大学洛杉矶分校，Slamon陷入了孤军奋战的境地。他虽然不是基因泰克公司的员工，却是最殚精竭虑地要支持Her-2的研究。Slamon在基因泰克公司饱受白眼，但他一意孤行、死缠烂打，经常从洛杉矶坐飞机过来，蹲守在走廊里试图寻找任何对他的鼠抗体感兴趣的人，但大多数基因泰克的科学家已经失去了兴趣。

但也不乏一小群科学家对他抱有信心，麻省理工学院毕业的遗传学家大卫·博茨泰因和分子生物学家Arthur D. Levinson是Her-2项目强有力的支持者。Slamon和Levinson使尽浑身解数，动用各种资源和关系终于说服了公司组建一个小的创业团队，推动Her-2项目的进展。

1990年夏天，基因泰克的成员“人源化大师”保罗·卡特取得了骄人的成绩，他做成了一个完全人源化的Her-2抗体，随时可以用于临床试验。

这个抗体已经是一个潜在的药物，团队成员决定为这个抗体起一个名字，为了体现这一药物的本质，名字融合了Her-2、拦截（intercept）和抑制剂（inhibitor）这三个英文单词，即Herceptin（赫赛汀）。

Living Proof海报

为了纪念Slamon做出的贡献，2008年，一部名为《Living Proof》的电影在美国上映。影片讲述了在1988年至1996年的8年时间中，Slamon开发赫赛汀的故事。

越胖越费钱，赫赛汀市场价值巨大

自1998年上市以来，先后被批准用于治疗乳腺癌、胃癌，仅4年后（2002年9月），该产品在中国上市。

据悉，全球已有超过72万名患者因使用赫赛汀而获益。在中国的大概费用在2.3-2.5万人民币不等，一般一线城市价格要高于二线城市。

此外该药物是按照体重计算用量的，越胖越费钱，一个疗程下来需要30余万元。

最新研究结果也证实，赫赛汀联合化疗能将肿瘤的复发风险降低52%，将患者的死亡风险降低33%；更有80%左右的早期乳腺癌患者使用赫赛汀后获治愈；对于晚期患者，赫赛汀也能提高患者生存质量，并显著延长总生存期。

2015年，基因泰克报告Herceptin与帕妥珠单抗（Perjeta）和多西他赛（docetaxel）在标准化疗的基础上混合使用，可以显著延长的晚期HER-2阳性乳腺癌患者的生命。

面临专利悬崖

作为罗氏（2009年收购基因泰克）第三畅销的药物（三大畅销药物：美罗华、安维汀和赫赛汀），赫赛汀自上市后年销售额持续上升，2012年的销售额就已经突破60亿美元。

倘若将赫赛汀与帕妥珠单抗和多西他赛联合使用，患者每月的治疗费用将增加至6000美元（约4万人民币），其年销售额将突破90亿美元。

然而任何一种新药都难逃专利到期的命运，2014年赫赛汀在欧洲和日本的专利到期，2015年专利在美国到期，这使得低价仿制药及原研药降价将促使市场显著放量，未被满足的大量市场需求将促使曲妥珠单抗的市场渗透率快速上升。

迈兰（Mylan）及其合作伙伴 Biocon今年有望成为欧洲第一个获得赫赛汀生物仿制药批准的公司；GBI研究数据库显示：目前有1050种乳腺癌药物在不同的试验阶段，其中有347个项目是first in class。

能否守住自家市场？

美国克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）乳腺肿瘤学项目主任Jame Abraham在接受记者采访时表示：在大多数女性对单独接受赫赛汀治疗响应效果较好的情况下，推荐更昂贵的联合治疗并不是一种明智做法。

投资分析公司Mirabaud Securities的分析师表示，如果采用联合用药的方式不达预期，在更加便宜的仿制药进入市场的情况下，赫赛汀年销售额能达到49亿美元就不错了。